Financement d'un projet par l'Institut pour la Recherche sur le Cancer de Lille (IRCL)
La plateforme PCBI à été choisi par l'Institut pour la Recherche sur le Cancer de Lille (IRCL) pour mener un projet de recherche sur l'immunothérapie des cancers
Le comité scientifique de l’IRCL s’est réuni afin de sélectionner le projet sur Docteur Xavier THURU (PCBI UMR 9020 – U1277 – Oncolille Eq. Cancer heterogeneity, plasticity and therapy resistance) portant sur l'immunothérapie des cancers. Ce projet à haut risque est financé à hauteur de 20000 € par l'IRCL.
Avant l’âge de 70 ans, le cancer est la première ou la deuxième cause de décès dans 112 pays du monde. De manière générale, l’incidence du cancer augmente dans le monde entier. Une augmentation de 47% est attendue entre 2020 et 2040 (Sung H. et al., 2020) en raison des changements démographiques accentués par l’urbanisation et ses effets associés tels que la pollution, les habitudes alimentaires et l’allongement de la durée de vie. Des progrès majeurs dans les traitements ont été réalisés au cours des trois dernières décennies. La chimio radiothérapie est actuellement l’approche thérapeutique la plus utilisée. Cependant elle a ses limites avec des effets secondaires graves et le développement de cellules cancéreuses résistantes qui peuvent provoquer des rechutes, souvent mortelles (Housman G. et al., 2014).
L’immunothérapie est devenue l’une des principales stratégies de lutte contre le cancer. L’objectif est de reprogrammer ou d’activer l’immunité antitumorale pour tuer les cellules tumorales, sans endommager les cellules normales. Au cours des dernières années, les immunothérapies, y compris les anticorps monoclonaux (mAbs) inhibiteurs de points de contrôle contre le récepteur de mort programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), ont démontré une amélioration de la survie par rapport à la chimiothérapie. Atezolizumab, durvalumab et avelumab sont actuellement autorisés pour le traitement de divers cancers et >12 autres mAbs sont en développement (pré)clinique (Wu Y et al. 2022 ; Akinleye A et al. 2019). Ces anticorps ont montré une efficacité clinique impressionnante ; cependant, la plupart des patients n’obtiennent pas de réponses durables. La proportion de patients qui répondent à l’immunothérapie reste modeste (~20% de taux de réponse objective dans toutes les indications), car les tumeurs disposent de multiples moyens d’évasion immunitaire.
Pour développer une réponse immunitaire, deux éléments principaux doivent être pris en compte.
Des mécanismes de contrôle de qualité sont présents à chaque étape de l’expression des gènes, permettant ainsi une expression fidèle des gènes. L’un de ces contrôles de qualité cible les ARNm portant un codon de terminaison prématuré afin de le dégrader rapidement pour éviter l’expression d’une protéine tronquée qui est très souvent non fonctionnelle, ou qui aurait pu acquérir une fonction délétère pour la cellule. Ce mécanisme, appelé NMD (pour nonsense-mediated mRNA decay), est largement étudié dans l’unité Canther (Durand S et al., 2007 ; Jia J et al., 2015). Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses mutations dans le génome, y compris l’introduction de codons de terminaison prématurés à la suite de délétions ou d’insertions. Notre hypothèse de travail est que si nous inhibons la NMD, les protéines avec des parties C terminales aberrantes seront exprimées et présentées par le complexe majeur d’histocompatibilité I à la surface des cellules tumorales, conduisant ainsi à l’expression de néo-antigènes spécifiques des cellules tumorales (Apcher S et al., 2011 ; Pastor F et al.).
Après avoir identifié plusieurs inhibiteurs de NMD dont l’efficacité a été prouvée (Durand S et al., 2007 ; Jia J et al., 2015), et après avoir démontré qu’en utilisant des inhibiteurs de NMD, nous sommes capables de recruter des cellules immunitaires sur le site de la tumeur, nous prévoyons d’associer ces inhibiteurs de NMD avec nos inhibiteurs de points de contrôle immunitaire afin d’évaluer leur synergie thérapeutique.
L’objectif de ce projet est donc de développer et d’évaluer une association thérapeutique entre des inhibiteurs de checkpoints et des inhibiteurs de nonsense-mediated mRNA decay dans le traitement des Cancers.
Toutes les explications de ce projet de recherche sont disponibles dans la vidéo ci-joint:
Mr Xavier Thuru, Docteur à l'universite de Lille (UMR 9020 – U1277 – Oncolille Eq. Cancer heterogeneity, plasticity and therapy resistance) en compagnie de Mme Hassiba Bouafia, Ingénieur d'études dans leur laboratoire (Plateforme PCBI), nous explique les détails du projet à haut risques ayant recu un financement de 20 000 euros par l'IRCL (Institut de Recherche contre le Cancert de Lille) sur l'immunothérapie des cancers:
" Bonjour à tous. Xavier Turu, chercheur de l'université de Lille au sein de l'unité INSERM U1277 située dans le bâtiment OncoLille. Je vais vous présenter le projet qui a été retenu par l'IRCL pour financement.
Ce projet porte sur l'immunothérapie. Alors qu'est-ce que l'immunothérapie ? L'immunothérapie est aujourd'hui une des principales thérapeutiques utilisées dans le traitement pour le cancer. Néanmoins, cette ce traitement reste inefficace et seulement 20 % des patients sont répondeurs. Au sein de notre projet, en collaboration avec mon ingénieur d'études Hassiba Bouafia, que vous pouvez voir derrière moi, nous allons essayer de développer en tout cas étudier la synergie entre deux molécules innovantes qui permettraient finalement de restaurer le système immunitaire. Or, pourquoi restaurer le système immunitaire ? Le système immunitaire, notamment dans le cas des tumeurs a mis en place un système qui lui permet d'échapper au contrôle. Ce contrôle est lié à ce que l'on appelle des points de contrôle immunitaires. Nous avons développé au sein de l'équipe des petites molécules inhibant ce point de contrôle. La deuxième molécule permettant quant à elle de faire exprimer à la surface des cellules tumorales des marqueurs spécifiques qui permettraient une meilleure reconnaissance du système immunitaire et ainsi pouvoir éradiquer cette cellule tumorale. L'association de ces deux molécules permettra une synergie à la fois sur la levée de l'inhibition du système immunitaire par la cellule tumorale et une meilleure reconnaissance afin de booster encore une fois ce système immunitaire.
Je tiens tout particulièrement à remercier l'Institut pour la Recherche sur le Cancer ainsi que l'ensemble des donateurs et mécènes pour le financement qu'ils nous ont attribué, ce qui nous permettra de conduire, je l'espère à bien, ce projet et d'envisager la mise en place d'une nouvelle thérapeutique par l'association de ces deux molécules afin de traiter au mieux l'ensemble des cancers."
