Funding of a project by the IRCL
The PCBI platform has been chosen by the IRCL to conduct a research project on cancer immunotherapy
The scientific committee of the IRCL selected the project of Dr. Xavier THURU (PCBI UMR 9020 – U1277 – Oncolille Eq. Cancer heterogeneity, plasticity and therapy resistance) about cancer immunotherapy. This high-risk project is funded with €20,000 by the IRCL.
"Before the age of 70, cancer is the first or second cause of death in 112 countries around the world. Generally speaking, the incidence of cancer is increasing worldwide. A 47% increase is expected between 2020 and 2040 (Sung H. et al., 2020) due to demographic changes accentuated by urbanization and its associated effects such as pollution, eating habits and longer lifespan. Major advances in treatments have been made over the past three decades. Chemo-radiotherapy is currently the most widely used therapeutic approach. However, it has its limits with serious side effects and the development of resistant cancer cells that can cause relapses, often fatal (Housman G. et al., 2014).
Immunotherapy has become one of the leading cancer control strategies. The goal is to reprogram or activate antitumor immunity to kill tumor cells, without damaging normal cells. In recent years, immunotherapies, including checkpoint inhibitory monoclonal antibodies (mAbs) against programmed death receptor 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1), have demonstrated improved survival compared to chemotherapy. Atezolizumab, durvalumab and avelumab are currently authorized for the treatment of various cancers and >12 other mAbs are in (pre)clinical development (Wu Y et al. 2022; Akinleye A et al. 2019). These antibodies have shown impressive clinical efficacy; however, most patients do not achieve durable responses. The proportion of patients who respond to immunotherapy remains modest (~20% objective response rate in all indications), because tumours have multiple means of immune evasion.
To develop an immune response, two main elements must be taken into account.
Quality control mechanisms are present at each step of gene expression, thus allowing faithful gene expression. One of these quality controls targets mRNAs carrying a premature termination codon in order to rapidly degrade it to avoid the expression of a truncated protein which is very often non-functional, or which could have acquired a deleterious function for the cell. This mechanism, called NMD (for nonsense-mediated mRNA decay), is widely studied in the Canther unit (Durand S et al., 2007; Jia J et al., 2015). Cancer cells exhibit numerous mutations in the genome, including the introduction of premature termination codons following deletions or insertions. Our working hypothesis is that if we inhibit NMD, proteins with aberrant terminal C-parts will be expressed and presented by the major histocompatibility complex I on the surface of tumor cells, leading to the expression of neospecific antigens of tumor cells (Apcher S et al., 2011; Pastor F et al.).
After identifying several NMD inhibitors that have been proven effective (Durand S et al., 2007; Jia J et al., 2015), and after demonstrating that by using NMD inhibitors, we are able to recruit immune cells at the tumor site, we plan to associate these NMD inhibitors with our immune checkpoint inhibitors in order to evaluate their therapeutic synergy.
The objective of this project is therefore to develop and evaluate a therapeutic association between checkpoint inhibitors and nonsense-mediated mRNA decay inhibitors in the treatment of cancers.
All explanations of this research project are available in the attached video:
[Translate to English:]
Mr Xavier Thuru, Docteur à l'universite de Lille (UMR 9020 – U1277 – Oncolille Eq. Cancer heterogeneity, plasticity and therapy resistance) en compagnie de Mme Hassiba Bouafia, Ingénieur d'études dans leur laboratoire (Plateforme PCBI), nous explique les détails du projet à haut risques ayant recu un financement de 20 000 euros par l'IRCL (Institut de Recherche contre le Cancert de Lille) sur l'immunothérapie des cancers:
" Bonjour à tous. Xavier Turu, chercheur de l'université de Lille au sein de l'unité INSERM U1277 située dans le bâtiment OncoLille. Je vais vous présenter le projet qui a été retenu par l'IRCL pour financement.
Ce projet porte sur l'immunothérapie. Alors qu'est-ce que l'immunothérapie ? L'immunothérapie est aujourd'hui une des principales thérapeutiques utilisées dans le traitement pour le cancer. Néanmoins, cette ce traitement reste inefficace et seulement 20 % des patients sont répondeurs. Au sein de notre projet, en collaboration avec mon ingénieur d'études Hassiba Bouafia, que vous pouvez voir derrière moi, nous allons essayer de développer en tout cas étudier la synergie entre deux molécules innovantes qui permettraient finalement de restaurer le système immunitaire. Or, pourquoi restaurer le système immunitaire ? Le système immunitaire, notamment dans le cas des tumeurs a mis en place un système qui lui permet d'échapper au contrôle. Ce contrôle est lié à ce que l'on appelle des points de contrôle immunitaires. Nous avons développé au sein de l'équipe des petites molécules inhibant ce point de contrôle. La deuxième molécule permettant quant à elle de faire exprimer à la surface des cellules tumorales des marqueurs spécifiques qui permettraient une meilleure reconnaissance du système immunitaire et ainsi pouvoir éradiquer cette cellule tumorale. L'association de ces deux molécules permettra une synergie à la fois sur la levée de l'inhibition du système immunitaire par la cellule tumorale et une meilleure reconnaissance afin de booster encore une fois ce système immunitaire.
Je tiens tout particulièrement à remercier l'Institut pour la Recherche sur le Cancer ainsi que l'ensemble des donateurs et mécènes pour le financement qu'ils nous ont attribué, ce qui nous permettra de conduire, je l'espère à bien, ce projet et d'envisager la mise en place d'une nouvelle thérapeutique par l'association de ces deux molécules afin de traiter au mieux l'ensemble des cancers."
