Revues Scientifiques
Thermophorèse à micro-échelle (MST)
La revue souligne comment les interactions protéine-protéine (IPP) ont des rôles déterminants dans la plupart des processus de vie et comment les interactions entre partenaires protéiques sont impliquées dans diverses maladies humaines. L’étude des IPP et des interactions de liaison ainsi que leur compréhension, quantification et régulation pharmacologique sont cruciales à des fins thérapeutiques. Diverses méthodes computationnelles et analytiques, combinées à un criblage à haut débit (HTS), ont été largement utilisées pour caractériser plusieurs types d’IPP, mais ces procédures sont généralement laborieuses, longues et coûteuses. Des méthodes alternatives rapides, robustes et efficaces sont proposées, y compris l’utilisation de la thermophorèse à petite échelle (MST), qui est devenue la technologie de choix dans les programmes de découverte de médicaments ces dernières années. Cette revue résume des études de cas sélectionnées relatives à l’utilisation de la MST pour détecter des protéines thérapeutiquement pertinentes et souligne l’importance biologique des interactions de liaison, impliquées dans diverses maladies humaines. Les avantages et les limites de la MST pour étudier les IPP et identifier les régulateurs sont discutés.
Mots clés : méthodes biophysiques; point de contrôle immunitaire; thermophorèse à l’échelle microscopique; anticorps protéiques; fonctions des protéines; interactions entre les protéines; petites molécules.
PD-1/PD-L1
Les anticorps monoclonaux ciblant le point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 ont considérablement amélioré le traitement de certains cancers, mais de nouveaux médicaments, de nouvelles combinaisons et modalités de traitement sont nécessaires pour revigorer l’immunosurveillance dans les tumeurs immunoréfractaires. Une option pour induire une immunité antitumorale contre le cancer consiste à utiliser des médicaments approuvés et commercialisés connus pour leur capacité à moduler l’expression et le fonctionnement du point de contrôle PD-1/PD-L1. Ici, nous avons passé en revue plusieurs types de médicaments connus pour modifier le point de contrôle, soit directement via le blocage de PD-L1, soit indirectement via une action sur des effecteurs en amont (tels que STAT3) pour supprimer la transcription de PD-L1 ou induire sa dégradation protéasomale. Plus précisément, le repositionnement des médicaments approuvés comme la liothyronine, l’azelnidipine (et les inhibiteurs des canaux calciques associés à la dihydropyridine), la niclosamide, l’albendazole/flubendazole, et quelques autres modulateurs du point de contrôle PD-1/PD-L1 (répaglinide, pimozide, fénofibrate, lonazolac, propranolol) est présenté. Leur capacité à se lier à PD-L1 ou à réprimer son expression et sa fonction offre de nouvelles perspectives pour une combinaison avec des biothérapies ciblées sur PD-1. Ces médicaments connus et abordables pourraient être utiles pour améliorer le traitement du cancer.
Mots-clés : PD-1 ; PD-L1 ; azelnidipine ; thérapie du cancer ; réorientation de médicament ; point de contrôle immunitaire ; liothyronine ; niclosamide ; tumeur.
Lors de la stimulation du récepteur des lymphocytes T, le récepteur de la mort programmée des cellules 1 (PD-1) exprimé sur les lymphocytes T peut interagir avec son ligand PD-L1 exprimé à la surface des cellules cancéreuses ou des cellules présentatrices d’antigènes. Les anticorps monoclonaux ciblant PD-1 ou PD-L1 sont couramment utilisés pour le traitement des cancers, mais leur efficacité clinique varie largement selon la variété de types de tumeurs. Une partie de la variabilité est liée à l’existence de plusieurs formes de PD-L1, soit exprimées sur la membrane plasmique (mPD-L1), à la surface des exosomes cellulaires sécrétés (exoPD-L1), dans les noyaux cellulaires (nPD-L1), ou en tant que protéine circulante et soluble (sPD-L1). Ici, nous avons examiné les différentes origines et rôles de sPD-L1 chez l’homme pour mettre en évidence l’hétérogénéité biochimique et fonctionnelle de la protéine soluble. Les isoformes sPD-L1 peuvent être générées essentiellement par deux procédés non exclusifs : (i) la protéolyse de m/exoPD-L1 par des métalloprotéases, telles que les métalloprotéinases (MMP) et A désintégrine et les métalloprotéases (ADAM), qui sont capables d’éliminer la membrane PD-L1 pour libérer une forme soluble active, et (ii) l’épissage alternatif du pré-ARNm de PD-L1, menant dans certains cas à la libération d’isoformes de protéine sPD-L1 dépourvus du domaine transmembranaire. L’expression et la sécrétion de sPD-L1 ont été observées dans une grande variété de pathologies, bien au-delà du cancer, notamment dans différentes maladies pulmonaires, les troubles inflammatoires et auto-immuns chroniques, et les maladies virales. L’expression et le rôle de sPD-L1 pendant la grossesse sont également évoqués. L’hétérogénéité structurelle des protéines sPD-L1, et la pluralité fonctionnelle/cellulaire associée, doivent être gardées à l’esprit lorsque l’on considère sPD-L1 comme un biomarqueur ou une cible médicamenteuse. Les formes membranaire, exosomique et soluble de PD-L1 font toutes partie intégrante de la voie de signalisation hautement dynamique PD-1/PD-L1, essentielle pour l’immunotolérance ou l’échappement immunitaire.
Mots clés : PD-1/PD-L1; maladies auto-immunes; cancer; point de contrôle immunitaire; immunosuppression; maturation des protéines; PD-L1 soluble.
TIM-3/Gal9
L’inhibition des points de contrôle immunitaires est une approche privilégiée pour lutter contre les cancers et autres maladies humaines. Le point de contrôle inhibiteur de TIM-3 (immunoglobuline des lymphocytes T et mucine-domain containing-3) exprimé sur différents types de cellules immunitaires est activement étudié en tant que cible anticancéreuse, avec une douzaine d’anticorps monoclonaux dans le développement (pré)clinique. Une forme soluble sTIM-3 peut être trouvée dans le plasma de patients atteints de cancer et d’autres maladies. Cette protéine circulante active provient du clivage protéolytique par deux métalloprotéases ADAM du récepteur membranaire partagé par les cellules tumorales et non tumorales, et des vésicules extracellulaires. Dans la plupart des cancers, mais pas tous, la surexpression de mTIM-3 à la surface cellulaire entraîne un taux élevé de sTIM-3. De même, des taux élevés de sTIM-3 ont été rapportés dans les maladies auto-immunes chroniques, les maladies inflammatoires gastro-intestinales, certaines maladies virales et parasitaires mais aussi dans les cas de transplantation d’organes et dans les pathologies liées à la grossesse. Nous avons analysé l’origine de sTIM-3, ses méthodes de dosage dans le sang ou le plasma, sa présence dans plusieurs maladies et son rôle potentiel en tant que biomarqueur pour suivre la progression de la maladie et/ou la réponse au traitement. Contrairement à sPD-L1 généré par différentes classes de protéases et par épissage alternatif, sTIM-3 est uniquement produit lors de l’élimination dépendante d’ADAM, fournissant une entité moléculaire plus homogène et un marqueur moléculaire potentiellement plus fiable. Cependant, la fonctionnalité biologique de sTIM-3 reste insuffisamment caractérisée. La revue a mis en lumière les pathologies associées à une altération de l’expression de sTIM-3 dans le plasma humain et la possibilité d’utiliser sTIM-3 comme marqueur diagnostique ou thérapeutique.
Le lactose disaccharide est un excipient couramment utilisé dans les produits pharmaceutiques. Les deux anomères, le α- et le β-lactose (α-L/β-L), diffèrent par l’orientation du groupe hydroxyle C-1 sur l’unité de glucose. En solution aqueuse, un processus de mutarotation conduit à un équilibre d’environ 40% α-L et 60% β-L à température ambiante. Au-delà d’un excipient pharmaceutique dans les produits solides, α-L a des effets immuno-modulatoires et fonctionne comme un régulateur majeur du point de contrôle immunitaire TIM-3/Gal-9, par liaison directe à la lectine de liaison β-galactoside galectin-9. Le blocage du point de contrôle co-inhibiteur TIM-3 exprimé sur les lymphocytes T par des anticorps anti-TIM-3 représente une approche prometteuse pour lutter contre différentes maladies onco-hématologiques, en particulier les syndromes myélodysplasiques et la leucémie myéloïde aiguë. En parallèle, la découverte et le développement de ligands anti-TIM-3 à petites molécules émergent, y compris des peptides, des aptamères d’ARN et quelques molécules hétérocycliques spécifiquement conçues. Une option alternative consiste à cibler les différents ligands de TIM-3, notamment Gal-9 reconnu par α-lactose. La modulation du point de contrôle TIM-3/Gal-9 peut être réalisée à la fois avec le α- et le β-lactose. De plus, le lactose est un ligand quasi-pan-galectine, capable de moduler les fonctions de la plupart des 16 molécules de galectine. La présente revue fournit une analyse complète des fonctions pharmaceutiques et biologiques liées à la galectine du (α/β)-lactose. Un accent est mis sur la capacité du lactose et de Gal-9 à moduler les points de contrôle immunitaires TIM-3/Gal-9 et PD-1/PD-L1 en oncologie. La modulation du point de contrôle TIM-3/Gal-9 est une approche prometteuse pour le traitement des cancers et le rôle du lactose dans ce contexte est discuté. La revue met en évidence les fonctions immuno-régulatrices du lactose, et le bénéfice de la molécule bien au-delà de son utilisation comme excipient pharmaceutique.
Mots clés : PD-1/PD-L1; TIM-3; cancer; galectine-9; point de contrôle immunitaire; lactose; PD-L1 soluble.
