Articles Scientifiques
2026
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont apparus comme l’une des approches les plus prometteuses pour l’immunothérapie du cancer. Plusieurs anticorps monoclonaux injectables ciblant la voie PD-1/PD-L1 sont utilisés pour traiter les tumeurs solides. Le développement de petites molécules actives par voie orale reste un défi. Dans ce contexte, nous décrivons de nouveaux dérivés de la pyrazolone portant un groupement chlorophényle visant à cibler les dimères PD-L1. Dix nouveaux composés avec des affinités nanomolaires pour PD-L1 ont été identifiés et parmi eux, six ont pu réactiver la prolifération de lymphocytes T cytotoxiques CTLL-2. Les meilleurs composés ont ensuite été caractérisés pour leur capacité à moduler la dimérisation de PD-L1 et leur interaction avec les dimères de PD-L1, respectivement par thermophorèse à l’échelle microscopique et par docking moléculaire. De nouvelles bis-pyrazolones symétriques avec une forte affinité pour la protéine PD-L1 ont également été obtenues. L’échafaudage 2,4-dichlorophénylpyrazolone offre de nouvelles perspectives pour concevoir des agents ciblant PD-L1 dans le traitement du cancer.
Mots clés: Cancer; checkpoint immunitaire; PD-1/PD-L1; Pyrazolones
La lecture translationnelle représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour les troubles génétiques causés par mutations non-sens. Bien que plusieurs médicaments induisant la lecture translationnelle (TRID) aient été signalés, leur l’efficacité relative reste inégale d’une étude à l’autre, probablement en raison de différences dans les systèmes expérimentaux et cellulaires contextes. Une comparaison systématique entre des modèles complémentaires et cliniquement pertinents est donc nécessaire pour mieux définir leur potentiel thérapeutique. Cette étude vise à évaluer et à comparer l’efficacité de différents DRIT utilisé pour la correction de mutations non-sens.
Nous avons réalisé une évaluation comparative de 12 TRIM à l’aide d’un panel de modèles cellulaires comprenant l’augmentation des niveaux de pertinence physiologique. Parmi ceux-ci figuraient un essai avec un rapporteur à base de luciférase, des lignées cellulaires humaines abritant des mutations non-sens endogènes TP53, des organoïdes intestinaux dérivés de patients portant des mutations non-sens CFTR variants, et les cellules thyroïdiennes de rat Fischer (FRT) exprimant des mutations non-sens CFTR homozygotes. a été évalué et comparé entre les modèles.
Dans les différents systèmes, la 2,6-diaminopurine (DAP), le clitocine, le SRI-41315 et le TLN468 sont traités de manière cohérente présentait l’activité de lecture la plus élevée. Cependant, des variations d’efficacité relative ont été observées en fonction du contexte d’analyse et cellulaire, soulignant l’influence des conditions expérimentales, des profils d’incorporation d’acides aminés, et les déterminants spécifiques aux cellules sur les résultats de translecture.
En conclusion, nos résultats démontrent la nécessité d’évaluer les TRIDs candidats à travers de multiples complémentaires et des modèles pertinents pour les patients afin d’estimer avec précision leur potentiel thérapeutique. Cette étude identifie plusieurs éléments prometteurs composés pour un développement préclinique ultérieur et fournit un cadre comparatif pour guider la rationalité sélection d’agents inducteurs de traversée pour des applications translationnelles
Mots clés: Mutation non-sens, lecture translationnelle, codon de terminaison prématurée, petites molécules, maladies génétiques
2025
L’édaravone (EDA) est un capteur de radicaux libres et un médicament antioxydant approuvé pour traiter la sclérose latérale amyotrophique et utilisé comme outil de recherche pour explorer le traitement des maladies neurodégénératives et des cancers. C’est également un agent réactif, connu sous le nom de PMP (1-phényl-3-méthyl-5-pyrazolone), utilisé pour l’analyse de la composition des polysaccharides. EDA peut réagir avec les sucres et les aromatiques aldéhydes. Dans ce contexte, nous avons étudié la réactivité de l’EDA vis-à-vis des nucléobases formylées biologiquement pertinentes, nucléosides, et un oligonucléotide contenant un résidu formylé.
La formation de mono- et bis-adduits entre l’EDA et les nucléobases formylées (5-formyluracile (5fU) et 5-formylcytosine (5fC)) ou les nucléosides correspondants 5-fdU et 5-fdC ont été caractérisés en utilisant une masse à haute résolution spectrométrie (HR-MS). De même, la liaison covalente d’EDA à un oligonucléotide palindromique 8-mère d (TATG[*C]ATA) con- un seul résidu 5-fdC [*C] dans des conditions physiologiques a été étudié à l’aide de la spectrométrie de masse.
Pour la première fois, l’EDA réagit avec des pyrimidines formylées et des adduits covalents et stables ont été identifiés. On a constaté que l’EDA réagit efficacement avec l’oligonucléotide formylé pour générer des mono- et bis-adduits. Le taux de formation du mono-adduit était cinq fois plus élevé que celui du bis-adduit. La réaction de l’EDA avec des modifications aldéhydiques de l’ADN tels que 5fU/5fC peuvent avoir des conséquences importantes en termes d’expression génique.
En conclusion, ces observations soulèvent des implications pour une contribution épigénétique au mécanisme d’action de l’EDA les implications biologiques de nos résultats in vitro sont discutées, notamment dans le cadre des maladies neurodégénératives et des cancers.
Mots clés: adduits sovalents; Édaravone; épigénétique; nucléosides; oligonucléotide
2024
De nouveaux médicaments abordables sont nécessaires pour le traitement de l’infection par le parasite protozoaire Trypanosoma cruzi responsable de la maladie de Chagas (CD). Seuls deux anciens médicaments sont actuellement disponibles, le nifurtimox et le benznidazole (Bz), mais ils présentent des effets secondaires indésirables et une faible activité dans la phase chronique tardive de la maladie. Dans ce contexte, nous avons évalué l’activité d’une série de dérivés d’aryl-pyrazolone contre T cruzi, en utilisant à la fois les formes trypomastigote et amastigote intracellulaire du parasite. Les composés testés proviennent d’une série d’agents anticancéreux ciblant le ligand du point de contrôle immunitaire PD-L1 et présentent une analogie avec les pyrazolones anti-trypanosomiques connues. Un premier groupe de 6 phényl-pyrazolones a été testé, révélant l’activité d’un seul dérivé de pyridyl-pyrazolone. Ensuite, un deuxième groupe de 8 composés avec un noyau pyridyl-pyrazolone commun a été évalué. Le processus de test in vitro a conduit à l’identification de deux molécules non cytotoxiques et très puissantes contre la forme intracellulaire de T. cruzi, avec une activité comparable à Bz. De plus, un composé a révélé une activité largement supérieure à celle de la Bz contre les trypomastigotes dans le sang, tout en étant non cytotoxique (indice de sélectivité >1000). Malheureusement, le composé a montré peu d’activité in vivo, très probablement en raison de sa stabilité plasmatique très limitée. Cependant, l’étude ouvre de nouvelles perspectives pour la conception de nouveaux produits anti-trypanosomaux et le mécanisme d’action des composés est discuté.
Mots clés : Antiparasitaires; PD-L1; Phosphodiestérase; Pyrazolone; Trypanosoma cruzi.
2023
Les petites molécules anticancéreuses actives par voie orale ciblant le point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 sont activement recherchées. Des dérivés de phényl-pyrazolone avec une haute affinité pour PD-L1 ont été conçus et caractérisés. De plus, l’unité phényl-pyrazolone agit comme un piégeur des radicaux libres d’oxygène, fournissant des effets antioxydants. Le mécanisme est connu pour le médicament édaravone (1) qui est également une molécule réagissant à l’aldéhyde. La présente étude rapporte la synthèse et la caractérisation fonctionnelle de nouvelles molécules (2–5) avec une activité anti-PD-L1 améliorée. La principale molécule fluorée 5 émerge comme un puissant inhibiteur de point de contrôle, se liant avidement à PD-L1, induisant sa dimérisation, bloquant la signalisation PD-1/PD-L1 médiée par la phosphatase SHP-2 et réactivant la prolifération des cellules CTLL-2 en présence de PD-L1. En parallèle, le composé maintient une activité antioxydante significative, caractérisée à l’aide d’essais de piégeage des radicaux libres basés sur la résonance paramagnétique électronique (RPE) avec les sondes DPPH et DMPO. La réactivité aldéhyde des molécules a été étudiée en utilisant le 4-hydroxynonénal (4-HNE), qui est un produit majeur de peroxydation lipidique. La formation d’adduits médicamenteux-HNE, surveillée par spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS), a été clairement identifiée et comparée pour chaque composé. L’étude conduit à la sélection du composé 5 et de l’unité dichlorophényl-pyrazolone comme support pour la conception d’inhibiteurs de PD-L1 à petites molécules dotés de propriétés antioxydantes.
Mots-clés : réactivité aldéhyde; antioxydant; cancer; point de contrôle immunitaire; liaison à PD-L1; pyrazolone
La recherche d’inhibiteurs à petites molécules du point de contrôle PD-1/PD-L1 se poursuit parallèlement au développement intensif d’anticorps monoclonaux dirigés contre ce point de contrôle immunitaire. Des stratégies de dépistage médicamenteux sont en cours de mise en place pour identifier de nouveaux inhibiteurs de PD-L1. Un criblage virtuel basé sur le docking moléculaire avec le dimère de la protéine PD-L1 a été réalisé pour identifier un nouveau liant. La liaison du ligand identifié à PD-L1 a été validée expérimentalement en utilisant un essai de thermophorèse à l’échelle microscopique (MST). L’effet cellulaire du composé a été mis en évidence par un essai de transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET) basé sur l’activation de la tyrosine phosphatase SHP-2. Résultats : Nous avons identifié l’inhibiteur puissant de la Wnt/β-caténine KYA1797K comme un liant faible de PD-L1. Le docking moléculaire a suggéré que le composé peut se lier à l’interface d’un dimère PD-L1, avec une géométrie superposable à celle de l’inhibiteur de référence PD-L1 BMS-202. Le motif atypique 2-thioxo-4-thiazolidinone de KYA1797K, dérivé du produit naturel rhodanine, joue un rôle majeur dans l’interaction avec PD-L1. La liaison de KYA1797K à hPD-L1 recombinant a été validée expérimentalement, en utilisant le MST. Le médicament s’est avéré se lier modestement mais efficacement à hPD-L1. Le test FRET a confirmé la faible capacité de KYA1797K à interférer avec l’activation de SHP-2 lors de son interaction avec PD-1 humain. Collectivement, les données montrent que KYA1797K pourrait fonctionner comme un modulateur faible du point de contrôle PD-1/PD-L1. Cet effet peut contribuer, au moins partiellement, à la capacité rapportée de l’inhibiteur de la β-caténine à réguler à la baisse PD-L1 dans les cellules cancéreuses. Le travail souligne également l’intérêt de considérer davantage la fraction rhodanine comme un motif chimique pour la conception de nouveaux liants PD-L1.
Mots clés :Cancer, Conception de médicaments, Point de contrôle immunitaire, KYA1797K, inhibiteur de PD-L1
2022
Les cytokines interagissent avec leurs récepteurs dans l’espace extracellulaire pour contrôler les réponses immunitaires. Comment les propriétés physicochimiques de l’espace extracellulaire influencent la signalisation des cytokines est incomplètement élucidée. Ici, nous montrons que l’activité de l’interleukine-2 (IL-2), une cytokine critique pour l’immunité des cellules T, est profondément affectée par le pH, limitant la signalisation de l’IL-2 dans l’environnement acide des tumeurs. La génération d’acide lactique par les tumeurs limite l’activation de STAT5, la différenciation des effecteurs et l’immunité antitumorale par les cellules T CD8+ et rend la thérapie à haute dose d’IL-2 peu efficace. L’évolution dirigée a permis la sélection d’une mutéine IL-2 sélective au pH (Switch-2). Switch-2 se lie à la sous-unité IL-2Rα du récepteur de l’IL-2 avec une affinité plus élevée, déclenche l’activation de STAT5 et entraîne le fonctionnement de l’effecteur des lymphocytes T CD8+ de manière plus efficace à un pH acide qu’à un pH neutre. Par conséquent, la thérapie Switch-2 à haute dose induit une activation immunitaire puissante et un rejet tumoral avec une toxicité réduite sur cible dans les tissus normaux. Enfin, nous montrons que la sensibilité au pH est une propriété généralisable d’une gamme diversifiée de cytokines avec une large pertinence pour l’immunité et l’immunothérapie dans les tissus sains et malades.
Les variants pathogènes du gène LRRK2 sont une cause monogénique courante de la maladie de Parkinson. Cependant, seuls sept variants ont été confirmés comme étant pathogènes.
Nous avons identifié deux nouveaux variants de LRRK2 (H230R et A1440P) et effectué des tests fonctionnels.
Nous avons exprimé de manière transitoire le type sauvage, les deux nouveaux variants ou deux mutants pathogènes connus (G2019S et R1441G) dans des cellules T HEK-293, avec ou sans traitement par inhibiteur de la kinase LRRK2. Nous avons caractérisé la phosphorylation et l’activité kinase des mutants par western blot. Des essais de transfert thermique ont été réalisés pour déterminer le repliement et la stabilité des protéines LRRK2. Les deux variants ont été trouvés dans deux grandes familles et se séparent avec la maladie. Ils présentent une phosphorylation de LRRK2 et une activité kinase altérées. Identification de deux nouveaux variants de LRRK2 qui se séparent avec la maladie. Les résultats des tests fonctionnels nous amènent à proposer ces deux variants comme de nouvelles mutations causales pour la maladie de Parkinson familiale.
Mots clés : LRRK2; maladie de Parkinson; génétique; kinase; mutation.
Les petites molécules ciblant le point de contrôle PD-1/PD-L1 sont activement recherchées pour compléter l’arsenal anticancéreux. Différents échafaudages moléculaires ont été rapportés, y compris les dérivés de phényl-pyrazolone qui inhibent puissamment la liaison de PD-L1 à PD-1. Ces molécules sont structurellement proches du médicament antioxydant édaravone (EDA) utilisé pour traiter la sclérose latérale amyotrophique. Pour cette raison, nous avons étudié la capacité de cinq composés phényl-pyrazolone liant PD-L1 (1-5) à piéger la formation de radicaux libres d’oxygène en utilisant la spectroscopie par résonance électronique avec des sondes DPPH/DMPO. De plus, la réactivité des composés envers la base oxydée 5-formyluracil (5fU) a été évaluée en utilisant la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse et les détecteurs à photodiodes. Les données ont révélé que les dérivés de phényl-pyrazolone présentent des propriétés antioxydantes et une réactivité variable envers 5fU. Le composé 2 avec un groupe fonctionnel N-dichlorophényl-pyrazolone cumule les trois propriétés, étant un puissant liant PD-L1, un antioxydant robuste et un composé réactif à l’aldéhyde. À l’inverse, le dérivé 5 de l’adamantane est une puissante liaison à la PD-L1 avec un potentiel antioxydant réduit et aucune réactivité aldéhyde. La nature du substituant sur le noyau phényl-pyrazolone module la capacité antioxydante et la réactivité envers les aldéhydes aromatiques. La signature moléculaire du composé peut être adaptée à volonté, pour conférer des propriétés supplémentaires à ces liants PD-L1.
Mots clés : PD-L1; réactivité aldéhyde; antioxydant; cancer; adduits médicamenteux; édaravone; pyrazolone.
L’immunothérapie est devenue une stratégie de premier plan pour lutter contre le cancer. Au cours des dernières années, les immunothérapies utilisant des anticorps monoclonaux inhibiteurs de point de contrôle (mAbs) contre le récepteur de mort programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1) ont démontré une survie améliorée par rapport à la chimiothérapie. Nous décrivons la synthèse assistée par micro-ondes et la caractérisation d’une série innovante de composés synthétiques dotés d’une activité nanomolaire contre PD-L1. Les propriétés des composés ont été caractérisées à l’aide de plusieurs techniques biophysiques, y compris la thermophorèse à petite échelle (MST) et le transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET). Quelques petites molécules ont démontré une forte affinité pour PD-L1 humain, ont puissamment perturbé l’interaction PD-L1:PD-1 et inhibé le recrutement de la phosphatase (SHP2) contenant le domaine 2 de la région d’homologie Src en faveur de PD-1. Plus de 30 molécules de la famille des pyrazolones ont été synthétisées et 5 composés hautement puissants « PD-L1 silençant » ont été identifiés, sur la base de mesures in vitro. Les relations structure-activité ont été définies et les propriétés ADME ont été évaluées. L’unité phényl-pyrazolone offre de nouvelles perspectives pour concevoir des agents ciblant PD-L1, potentiellement utiles pour combattre le cancer et d’autres pathologies impliquant le point de contrôle PD-1/PD-L1.
Mots-clés: Pyrazolones; PD-1/PD-L1; Checkpoint Immunitaire; Protéines; Cancer
CD44 est une glycoprotéine membranaire multifonctionnelle. Grâce à sa chaîne de sulfate d’héparane, CD44 présente des facteurs de croissance à leurs récepteurs. Nous avons montré que CD44 et la tropomyosine kinase A (TrkA) forment un complexe suite à l’induction du facteur de croissance nerveuse (NGF). Notre étude visait à comprendre comment CD44 et TrkA interagissent et les conséquences de l’inhibition de cette interaction concernant l’effet pro-tumoral du NGF dans le cancer du sein. Après avoir déterminé quelles isoformes (variants) de CD44 sont impliquées dans la formation du complexe TrkA/CD44 en utilisant des tests de ligation de proximité, nous avons étudié les déterminants moléculaires de cette interaction. Par modélisation moléculaire, nous avons isolé les acides aminés impliqués et confirmé leur implication à l’aide de mutations. Un peptide mimétique CD44v3 a ensuite été synthétisé pour bloquer l’interaction TrkA/CD44v3. Les effets de ce peptide sur la croissance, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses du sein triple négatif xénogreffées ont été évalués. Enfin, nous avons investigué les corrélations entre l’expression du complexe TrkA/CD44v3 dans les tumeurs et les paramètres histo-pronostic. Nous avons démontré que l’isoforme v3 (CD44v3), mais pas le v6, se lie à TrkA en réponse à la stimulation du NGF. Les 10 acides aminés finaux de l’exon v3 et le résidu TrkA H112 sont nécessaires pour l’association de CD44v3 avec TrkA. Fonctionnellement, le peptide mimétique CD44v3 affecte non seulement l’activation RhoA induite par le NGF, la clonogénicité et la migration/invasion des cellules cancéreuses du sein in vitro, mais aussi la croissance tumorale et les métastases dans un modèle de souris xénogreffée. Nous avons également détecté TrkA/CD44v3 uniquement dans les cellules cancéreuses, pas dans les tissus adjacents normaux. Collectivement, nos résultats suggèrent que le blocage de l’interaction CD44v3/TrkA peut être une nouvelle option thérapeutique pour les cancers du sein triple négatif.
Mots-clés : Cancer du sein ; CD44v3 ; Métastase ; NGF ; TrkA.
La protéine kinase 3 interagissant avec le récepteur (RIPK3) peut induire la nécroptose, l’apoptose ou la prolifération cellulaire et est silencieuse dans plusieurs tumeurs hématologiques malignes. Nous avons précédemment rapporté que l’activité de RIPK3 indépendante de son domaine kinase induit le clivage p65/RelA médié par les caspases, entraînant des fragments N-terminal 1-361 et C-terminal 362-549. Nous montrons ici qu’un mutant p65/RelA D361E non clivable exprimé dans les cellules leucémiques DA1-3b diminue le temps de survie des souris et que la coexpression des fragments p65/RelA augmente la tumorigénicité des cellules de mélanome B16F1. Cette agressivité in vivo n’était pas corrélée avec l’activité NF-κ B mesurée in vitro. Les fragments et le mutant p65/RelA D361E ont induit différents profils d’expression dans les cellules DA1-3b et B16F1. Les marqueurs de stemness ont été affectés : p65/RelA D361E a augmenté l’activité d’ALDH dans les cellules DA1-3b, et l’expression des fragments a augmenté la formation de sphères de mélanome dans les cellules B16/F1. fragments de p65/RelA et le mutant D361E non clivable ont diminué le métabolisme oxydatif ou glycolytique des cellules, avec des différences observées entre les modèles. Ainsi, le clivage p65/RelA initié par l’activité RIPK3 indépendante de la kinase dans les cellules cancéreuses n’est pas neutre et induit des effets pléiotropiques in vitro et in vivo qui peuvent varier selon les types de tumeurs.
Mots-clés : RIPK3; cancer; fragment; p65/RelA; caractère radical.
2021-2020
Le récepteur HER2 et son partenaire MUC4 mucine forment un complexe oncogène via une région extracellulaire de MUC4 englobant trois domaines EGF qui favorise la progression tumorale des cellules du cancer du pancréas (CP). Cependant, le mécanisme moléculaire de l’interaction reste mal compris. Ici, nous déchiffrons au niveau moléculaire le rôle et l’impact des domaines MUC4EGF dans la médiation des affinités de liaison avec HER2 et la tumorigénicité des cellules PC. Nous avons utilisé une approche intégrative combinant des approches bioinformatiques, biophysiques, biochimiques et biologiques in vitro, ainsi qu’une étude in vivo sur un modèle de xénogreffe de CP. Dans cette étude, nous avons spécifié le mode de liaison des domaines MUC4EGF avec HER2 et démontré leurs activités biologiques « semblables au facteur de croissance » dans les cellules PC conduisant à la stimulation de plusieurs protéines de signalisation (voie mTOR, Akt et β-caténine) contribuant à la progression des PC. Les simulations de dynamique moléculaire des complexes MUC4EGF/HER2 ont conduit à des modèles d’homologie 3D et à l’identification de points chauds médiant l’affinité de liaison avec HER2 et la prolifération cellulaire PC. Ces résultats ouvriront la voie à la conception d’inhibiteurs potentiels de MUC4/HER2 ciblant les domaines EGF de MUC4. Cette stratégie représentera une nouvelle alternative efficace pour traiter les cancers associés à la surexpression de MUC4/HER2 et l’échec du traitement ciblé par HER2 en tant que nouveau traitement adapté aux patients.
Mots clés : HER2 ; MUC4 ; interaction protéine–protéine ; cancer du pancréas ; domaine EGF
Une abondante littérature suggère un rôle possible de la protéine associée aux microtubules Tau dans les fonctions et/ou l’organisation de la chromatine dans les cellules neuronales, non neuronales et cancéreuses. Comment fonctionne Tau dans ces processus reste insaisissable. Ici, nous rapportons que l’expression de Tau dans les lignées cellulaires du cancer du sein provoque une résistance aux effets anticancéreux des inhibiteurs de l’histone désacétylase, en empêchant l’expression génique inductible par l’inhibiteur de l’histone désacétylase et le remodelage de la structure de la chromatine. Nous identifions Tau comme une protéine reconnaissant et se liant à l’histone du noyau lorsque H3 et H4 sont dépourvus de toute modification post-traductionnelle ou H4 acétylé qui augmente l’affinité de Tau. Conformément aux altérations de la structure de la chromatine dans les neurones trouvées dans la dégénérescence lobaire fronto-temporale, les mutations de Tau n’ont pas empêché le remodelage de la structure de la chromatine supérieure induit par l’inhibiteur de l’histone désacétylase en supprimant la liaison de Tau aux histones. De plus, nous démontrons que l’interaction entre Tau et les histones empêche d’autres modifications post-traductionnelles des histones H3 induites par le traitement inhibiteur de l’histone désacétylase en maintenant une structure de chromatine plus compacte. Au total, ces résultats mettent en évidence un nouveau rôle cellulaire pour Tau comme lecteur de chromatine, ce qui ouvre de nouvelles voies thérapeutiques pour exploiter la biologie de Tau dans les cellules neuronales et cancéreuses.
Mots-clés: Protéine tau, remodelage de la chromatine, régulation de la chromatine, modification des histones et structure de la chromatine, inhibiteur de l’histone désacétylase (inhibiteur HDAC), (dé)acétylation des histones, biologie du cancer.
La voie Hippo est impliquée dans le contrôle de la taille des organes et l’homéostasie tissulaire en régulant la croissance, la prolifération et l’apoptose des cellules. Il contrôle la phosphorylation du co-activateur de transcription YAP (protéine associée à Yes) et TAZ (coactivateur transcriptionnel avec motif de liaison à PDZ) afin de contrôler leur importation nucléaire et leur interaction avec le TEAD (domaine associé amélioré par transcription). YAP, TAZ et TEADs sont dérégulés dans plusieurs cancers, faisant de l’interaction YAP/TAZ-TEAD une nouvelle cible anti-cancer émergente. Nous rapportons la synthèse d’un ensemble de pyrazoles trisubstitués qui se lient à hTEAD2 à l’interface 2 révélant pour la première fois une poche cryptique créée par le mouvement de l’anneau phénolique de Y382. Le composé 6 perturbe l’interaction YAP/TAZ-TEAD dans les cellules HEK293T et inhibe les gènes cibles de TEAD et la prolifération cellulaire dans les cellules MDA-MB-231. Le composé 6 est donc le premier inhibiteur de l’interface de ciblage 2 de YAP/TAZ-TEAD. Cette molécule pourrait servir avec d’autres inhibiteurs pan-TEE tels que les ligands de l’interface 3, pour la délimitation de l’importance relative de VGLL vs YAP/TAZ dans un modèle cellulaire donné.
Mots-clés:
